Клинические характеристики альфа-маннозидоза

Первое десятилетие жизни у пациентов с альфа-маннозидозом характеризуется частыми рецидивирующими инфекционными заболеваниями, к которым относятся:²

• инфекционные заболевания верхних дыхательных путей;
• инфекционные заболевания легких;
• острое/серозное воспаление среднего уха инфекционной природы.

Количество случаев инфекционных заболеваний снижается во втором и третьем десятилетиях жизни, когда на передний план выходят такие клинические проявления, как атаксия, нарушения походки и утомляемость, огрубение черт лица и мышечная слабость.²
В подтверждение релевантности рецидивирующих инфекционных заболеваний в клинической картине альфа-маннозидоза было проведено исследование 111 пациентов с альфа-маннозидозом, и относительная частота инфекционных заболеваний дыхательных путей во всей исследованной популяции пациентов составляла 53,1 %.³

Для альфа-маннозидоза характерны выраженные изменения черт лица, которые могут быть слабо выраженными и даже незаметными для неопытного врача.⁴ Тем не менее, вне зависимости от расы и наследственности, у всех пациентов будут наблюдаться гурлер-подобные черты лица различной степени выраженности. В классических случаях внешний вид пациента характеризуется большой головой с выпуклым лбом, округлыми бровями и уплощенным переносьем, макроглоссией, широкими межзубными промежутками и прогнатией. У пациентов с альфа-маннозидозом обычно короткая шея.⁵ При соответствующей тяжести заболевания у некоторых пациентов на первом году жизни развивается гидроцефалия. ⁵

Аномалии скелета являются одной из основных характерных особенностей пациентов с альфа-маннозидозом.¹  Заболевания костно-суставной системы характеризуются вариабельностью проявлений — от бессимптомной остеопении до очаговых литических или склеротических изменений и остеонекроза.⁴ Клинические или рентгенографические признаки множественного дизостоза от легкой до средней степени тяжести отмечаются у 90 % пациентов. При проведении обычного рентгенографического исследования могут обнаруживаться утолщение костей свода черепа; яйцевидная форма, уплощение и крючкообразная деформация тел позвонков; гипоплазия нижних отделов подвздошных костей, а также слабо выраженное утолщение коротких трубчатых костей кисти.⁴  аиболее часто встречающимися аномалиями являются сколиоз и деформация грудины, наблюдаемые при рождении. ⁵

Часто у пациентов наблюдается вальгусная (X-образная) деформация коленных суставов, которая является причиной нарушения походки.

Для лечения вальгусной деформации коленного сустава можно использовать артродез в раннем возрасте, до закрытия эпифизарных зон роста в области коленного сустава.

У пациентов, длительно страдающих этим заболеванием, во втором-четвертом десятилетиях жизни могут развиваться деструктивные формы полиартропатии, в частности коксартроз и гонартроз.

Многие аномалии скелета являются настолько выраженными, что требуют ортопедической коррекции.⁵

В клиническом исследовании естественного течения заболевания у 62 % пациентов в возрасте до 18 лет и у 92 % пациентов в возрасте 18 лет и старше были обнаружены такие деформации костно-суставной системы, как контрактуры суставов, сколиоз, вальгусная деформация коленных суставов и дисплазия головки бедренной кости.¹

У большинства пациентов в раннем детском возрасте развивается непрогрессирующая тугоухость. ⁴ Нейросенсорная тугоухость средней или тяжелой степени встречается практически у всех пациентов.⁵ У большинства пациентов тугоухость имеет частично кондуктивное и частично нейросенсорное происхождение.⁴ Тугоухость прогрессирует вследствие частых случаев отита или скопления жидкости в среднем ухе, которые добавляют к нарушению слуха механический компонент.⁵ Расстройство слуха, если его не вылечить в раннем детском возрасте, становится одной из причин нарушений речи и психического развития.⁴

В исследовании естественного течения заболевания у 43 пациентов с альфа-маннозидозом, 100 % пациентов в возрасте старше 3 лет испытывали значительную потерю слуха и были вынуждены пользоваться слуховыми аппаратами.¹

Широко распространенными проявлениями считаются гиперопия, миопия и страбизм. Изменения со стороны хрусталика, поверхностное помутнение роговицы и нечеткие границы диска зрительного нерва встречаются у пациентов редко.⁵ Большинство этих офтальмологических проявлений поддается коррекции.⁴

Пациенты с альфа-маннозидозом демонстрируют быстрое снижение когнитивной функции на протяжении первых двух десятилетий жизни.⁶ Раннее психомоторное развитие может показаться нормальным, однако умственная отсталость отмечается у всех пациентов. Пациенты с началом заболевания во взрослом возрасте обычно страдают умственной отсталостью легкой или средней степени тяжести и имеют коэффициент умственного развития в диапазоне от 60 до 80.⁴ У многих пациентов первым симптомом часто является задержка развития речи, двигательной функции или задержка психического развития с тенденцией к ухудшению их состояния в последующие десятилетия.⁵ Комплексная оценка умственных способностей является сложной задачей, а также известно, что пациенты демонстрируют лучшие результаты в невербальных тестах. Пациенты поздно начинают говорить (иногда во втором десятилетии жизни), их словарный запас ограничен, а произношение делает речь малоразборчивой, что может быть следствием приобретенной или развившейся в более позднем возрасте тугоухости.⁴

Результаты проведенного в 2015 г. исследования когнитивной функции и повседневной активности у 35 пациентов с альфа-маннозидозом (в возрасте от 6 до 35 лет) показали, что умственная отсталость является постоянным признаком у пациентов с альфа-маннозидозом, но с большими вариациями: несмотря на умственную отсталость, пациенты сохраняют потенциал развития когнитивных способностей, особенно в детском и раннем подростковом возрасте.⁷

Помимо умственной отсталости, симптомы психических расстройств могут наблюдаться не менее чем у 25 % пациентов с альфа-маннозидозом.⁴ Как правило, эти симптомы впервые проявляются в подростковом возрасте.⁴ У пациентов с задержкой умственного развития симптомы психических расстройств являются частью более обширной клинической картины, включающей также системные, когнитивные или двигательные неврологические симптомы. Они могут сопровождаться острыми и рецидивирующими приступами спутанности сознания, иногда в сочетании с тревогой, депрессией или галлюцинациями. ⁵ Психотическое состояние обычно сохраняется в течение 3–12 недель, может сопровождаться, например, затрудненной речью или неспособностью к чтению, и сменяется продолжительным периодом гиперсомнии.⁵ У четырех пациентов из девяти исследование психических расстройств не позволило выявить первичную органическую патологию.⁴

Наиболее характерным и специфическим двигательным расстройством является атаксия.⁴ Развитие двигательных функций у таких пациентов обычно замедлено, и дети выглядят неуклюжими. Причиной является сочетание различных факторов, среди которых можно выделить мышечную слабость, деформации костно-суставной системы и атаксию из-за атрофии и демиелинизации головного мозга.⁵ Как следствие, страдающие этим заболеванием дети осваивают навыки ходьбы позже, чем их сверстники.⁴

При этом заболевании поражаются участки головного мозга, отвечающие за мелкую моторику и координацию. Часто наблюдается мышечная гипотония. Также была описана спастическая параплегия, но в большинстве случаев спастичность, ригидность и дискинезия не обнаруживаются.⁴ Нарушение двигательной функции является прогрессирующим по своей природе, с постепенным ухудшением состояния во втором и третьем десятилетиях жизни. Несмотря на это, клиническое течение может иметь значительные вариации.⁵

Иммунная недостаточность также является одним из основных проявлений заболевания: пациенты с альфа-маннозидозом страдают рецидивирующими инфекционными заболеваниями, особенно в первом десятилетии жизни.⁵
Исследование состояния гуморального и клеточного иммунитета показало, что поствакцинальные уровни антител у пациентов с альфа-маннозидозом являются более низкими вследствие снижения способности синтезировать антитела в ответ на введение антигена.⁵ Несмотря на то, что при инфекционных заболеваниях формируются компенсаторные механизмы, направленные на увеличение фагоцитарной активности лейкоцитов, эти механизмы являются недостаточными из-за сопутствующего появления в сыворотке крови ингибиторов фагоцитоза или из-за недостатка специфических антител.

Кроме того, снижается способность лейкоцитов к внутриклеточному уничтожению чужеродных агентов, что может вносить свой вклад в развитие осложнений при инфекционных заболеваниях бактериальной природы.⁴  При альфа-маннозидозе наблюдается повышенное содержание олигосахаридов в плазме крови. Олигосахариды с пятью и шестью остатками маннозы связываются с рецепторами интерлейкина-2 (IL-2) и нарушают IL-2-зависимый иммунный ответ. Поскольку IL-2 активирует T-, B- и NK-клетки, можно предположить, что блокада этого рецептора может быть причиной развития иммунодефицита у пациентов с альфа-маннозидозом.⁵

Осложнения со стороны сердца и почек встречаются редко.⁴
Терминальную почечную недостаточность выявили лишь в одном случае, и пациенту была сделана пересадка почки.
В некоторых случаях определялись шумы сердца, но манифестное заболевание сердца не было подтверждено.⁵